AMUSIBIO

Une Approche Adaptative Multi-Echelle pour la Simulation et la Modélisation Interactive de Molécules Biologiques Complexes

Description du projet

En raison de la complexité importante des structures et interactions qu'ils étudient, les biologistes utilisent fréquemment des représentations simplifiées de la géométrie et de la dynamique des molécules impliquées. Fréquemment, ces méthodes de simplification consistent à utiliser des représentations en coordonnées réduites (e.g. modélisation de la molécule étudiée par un corps articulé), et à remplacer des sous-ensembles d'atomes par des structures idéalisées [Head-Gordon and Brooks 1991, Herzyk and Hubbard 1993, Herzyk and Hubbard 1998]. Parce qu'elles contiennent moins de degrés de liberté, ces structures simplifiées permettent d'accélérer le calcul de la dynamique de la molécule, et facilitent l'étude des interactions moléculaires. Elles permettent également d'obtenir plus efficacement des structures d'énergie minimale qui tiennent compte des contraintes expérimentales. Cependant, le problème fondamental des méthodes de simplification actuelles est qu'elles sont incapables de déterminer automatiquement le niveau de détail le mieux à même de représenter une interaction moléculaire donnée. Ainsi, le biologiste doit avoir une idée a priori de l'interaction qu'il souhaite modéliser avant de choisir la représentation la mieux adaptée : il doit choisir la représentation la plus simple, et donc la moins coûteuse, qui permette néanmoins de simuler de façon suffisamment précise le phénomène biologique étudié. Autrement dit, il n'existe pas à l'heure actuelle de méthode permettant de déterminer automatiquement quelles parties de la molécule doivent être simulées de façon précise, et quelles parties peuvent être simplifiées sans nuire à l'étude de l'interaction moléculaire. Une telle méthode de simplification adaptative permettrait de faciliter grandement l'étude de phénomènes biologiques pour lesquels il n'existe pas suffisamment d'informations structurales. Nous avons récemment introduit ce qui est peut-être le premier algorithme rigoureux de simplification de la dynamique d'un corps articulé quelconque, qui permet à un utilisateur de spécifier précisément le nombre de degrés de liberté qu'il souhaite simuler [Redon et al. 2005]. Par exemple, si l'utilisateur ne souhaite simuler que cent joints sur les mille que contient le corps articulé, l'algorithme détermine automatiquement et de façon rigoureuse, à chaque pas de temps, en fonction des forces appliquées, les cent joints les plus mobiles, et ne simule que ces joints. A l'opposé, donc, des méthodes qui simplifient la structure même d'une protéine (par exemple en éliminant les chaînes latérales), cet algorithme adaptatif laisse envisager la possibilité de préserver la structure de la protéine tout en simplifiant sa dynamique. Le but de ce projet est d'étudier l'applicabilité d'un tel algorithme dans un cadre biologique. Pour cela, il sera nécessaire de résoudre plusieurs problèmes liés à la taille potentiellement importante des molécules impliquées, en particulier la mise à jour adaptative des forces intramoléculaires en fonction du niveau de détail, et la prise en compte des contraintes expérimentales (e.g, symétries). Les applications visées par ce projet concernent plus particulièrement la visualisation de protéines complexes et leur manipulation interactive via une interface temps réel. Une application particulière sera ciblée : l'étude de l'interaction de protéines membranaires, récepteurs et canaux ioniques, dont le couplage artificiel est envisagé pour créer des biocapteurs électriques (projet européen Receptronics en cours). Il sera également intéressant de pouvoir proposer des modèles simplifiés permettant, par exemple, de calculer efficacement l'action de forces extérieures simulant l'ouverture d'un canal ionique, et d'évaluer l'impact de ces forces sur la dynamique du modèle.

Coordinateur du projet

REDON Stéphane – i3D – GRAVIR, Unité de Recherche INRIA Rhône-Alpes, CNRS (UMR 5527).

Partenaires

§ CROUZY Serge - Laboratoire de Biophysique Moléculaire et Cellulaire - CEA – Grenoble (UMR 5090).

§ VIVAUDOU Michel - Laboratoire de Biophysique Moléculaire et Cellulaire - CEA – Grenoble (UMR 5090).